Hovedpersonen i “Yu-Gi-Oh!” er den stille og generte dreng Yugi, som elsker at spille. Han bliver mobbet af sine klassekammerater, fordi han er så lille, og fordi han altid sidder og spiller i stedet for at se på piger eller spille basket, som de andre drenge. Det er kun Yugis barndomsven, pigen Anzu, som holder hånden over ham.
Yugi er især optaget af noget, som hedder Milleniumpuslespillet, som han har fået af sin bedstefar for otte år siden, men som det endnu ikke er lykkedes ham at samle. Spillet er fra en fjernegyptisk fortid og har ligget skjult i flere tusind år, indtil nogle engelske arkæologer fandt det for hundrede år siden. Bedstefaderen, som ejer spilbutikken Kame, har advaret Yugi om puslespillet, fordi arkæologerne, som fandt det, senere døde under meget mystiske omstændigheder.
25439899
En dag, hvor alt andet ellers ser ud til at gå galt, lykkes det Yugi at samle puslespillet. Puslespillet bliver til en trekant, som Yugi hænger om halsen i en kæde. Samtidig går døren til mørket op, og Yugi bliver beriget med “mørkets kraft”, som får hans andet jeg, Yami, til at træde frem. Ved hjælp af puslespillet bliver Yugi nu i stand til at spille (og vinde) alle spil. Han bliver retfærdighedens vogter, som dømmer de onde ved hjælp af “mørkets spil”.