Karin Michaëlis blev født 20. marts 1872 i Randers som Katharina Marie Bech Brøndum. Hendes forældre var telegrafist Jacob Anthonius Brøndum (1837-1921) og kransebinder Nielsine Petrine Bech (1839-1932), og hun var den næstældste i en søskendeflok på fem. Karin Michaëlis havde et meget tæt forhold til sine forældre, og de fik stor betydning for forfatterskabet.
Som ganske ung var hun privatlærerinde på Læsø og på en herregård nord for Randers, og herefter tog Karin Michaëlis til København for at uddanne sig til klaverlærer. Hun vendte dog hjem omkring 1895 for at blive gift med forfatteren Sophus Michaëlis (1865-1932), som hun havde mødt gennem nogle venner. Tre år efter debuterede Karin Michaëlis med en novellesamling, og da ægtemanden rejste til udlandet nogle år efter, skrev Karin Michaëlis lynhurtigt den anderledes dagbogsroman ”Barnet” (1902). Den blev forfatterens første gennembrud og blev året efter efterfulgt af brevromanen ”Lillemor” (1903). Begge bøger blev oversat til tysk, og frem til, at Hitler kom til magten i 1933, var den danske forfatter en efterspurgt – og omdiskuteret – foredragsholder i de tysksprogede dele af Europa. Med den skandaleombruste dobbeltroman ”Den farlige Alder” (1910) og ”Elsie Lindtner” (1912) oplevede hun sit andet gennembrud, og bøgerne blev bl.a. filmatiserede af den danske stumfilmsskuespiller og -instruktør August Blom (1869-1947).
I 1911 blev Karin Michaëlis skilt, men hun giftede sig igen året efter – dette ægteskab endte også i skilsmisse og uden børn. Under Første Verdenskrig 1914-1918 lavede Karin Michaëlis velgørende arbejde i Wien, og i 1930’erne hjalp hun tyskere, deriblandt dramatikeren Bertolt Brecht (1898-1956), på flugt fra Hitler. I 1924-1930 udgav hun erindringsromanen ”Træet på godt og ondt I-IV”, der blev forfatterens tredje gennembrud.
Karin Michaëlis rejste meget, og i perioden 1903-1913 var hun hvert år i USA, hvor en søster boede og hvor hun også flyttede til ved starten på Anden Verdenskrig i 1940. Der arbejdede hun som journalist og havde pga. nazismens indtog pludselig ingen indtægter fra Tyskland. I Tyskland blev hendes bøger forbudt i 1939. Hun vendte hjem til Danmark ved krigens afslutning og oplevede en stor popularitet, men allerede i 1950, da hun døde i København 11. januar, var hun glemt og fattig igen. Karin Michaëlis er begravet på Thurø, hvor hun boede store dele af sit voksne liv.