Mikhail Bulgakov blev født den 15. maj 1891 i Kiev og var den ældste i en søskendeflok på ti. Faderen var en alvorlig, arbejdsom teologiprofessor, moderen datter af en biskop, fra en lidt bedre del af borgerskabet og veluddannet for en kvinde på denne tid. Familien var ikke velstillet, men tilbød Bulgakov en tryg barndom, som han siden så tilbage på med glæde og sentimentalitet. Hjemmet var grundlæggende monarkistisk indstillet, men med albuerum for liberale tanker.
Allerede i skoleårene havde Bulgakov en interesse for litteratur, men valgte med medicinstudiet en noget anden retning for sit arbejdsliv. Under Første Verdenskrig blev han gennem Røde Kors udstationeret som læge ved fronten, og den brutalitet, han her oplevede, gjorde et stort indtryk på ham. I 1916 valgte han en markant roligere tilværelse som landsbylæge i Smolenskprovinsen. Siden flyttede han tilbage til Kiev og åbnede en praksis, men måtte i 1919 forlade den og sin familie for at tjene som feltlæge i Kaukasus. Her blev han ramt af tyfus og søgte på denne baggrund om afskedigelse fra hæren. Herefter arbejdede han som journalist og litteratur- og dramaunderviser.
Efter borgerkrigen 1918-1920 emigrerede det meste af Bulgakovs familie til Vesten, mens Bulgakov blev nægtet udrejse. I 1921 flyttede han til Moskva for at forfølge en forfattertilværelse. På dette tidspunkt kunne Bulgakov ernære sig alene ved sine skriveaktiviteter og virke i teaterlivet, og i de følgende år tog denne nye levevej fart.
Bulgakov blev et populært navn i Stalins postrevolutionære Sovjetunionen, men med populariteten fulgte også fjender og en større opmærksomhed fra censorerne, og Stalin selv optrådte skiftevis som Bulgakovs beskytter og bøddel. I slutningen af 1920’erne havde modstanden mod Bulgakov vokset sig så stor, at han i desperation skrev et brev til Stalin, hvor han bad om tilladelse til at emigrere fra Rusland. Stalin bad ham blive og sørgede for, at han kunne fortsætte med at arbejde på Moskva Kunstnerteater, men sammenstødene med censurorganerne fortsatte frem til Bulgakovs død i 1940.
Bulgakovs største værk, ”Mesteren og Margarita”, blev først udgivet 26 år efter forfatterens død, men udgivelsen ændrede radikalt Bulgakovs eftermæle, og han betragtes i dag som en af Ruslands vigtigste forfattere.