Cervantes’ ubestridelige hovedværk er det store tobindsværk ”El ingenioso hidalgo Don Quixote de la Mancha” (”Den sindrige Herremands Don Quixote af Mancha Levnet og Bedrifter”, 1776-77; ”Den sindrige ridder don Quixote de la Mancha”, 1998-99).
I bind 1 fra 1605 møder vi lavadelsmanden Alonso Quijano, som forlæser sig på datidens populære ridderromaner og beslutter at iføre sig hjelm og rustning og begive sig ud i verden på sin magre krikke, Rozinante. Under riddernavnet don Quixote agter han at komme de nødstedte til undsætning, kæmpe for retfærdigheden og bevise sin udødelige kærlighed for den jævne bondetøs Aldonça, som i don Quixotes forvildede sind fremstår som den underskønne prinsesse Dulzinea. Det lykkes ham at overtale sin jordnære nabo Sancho Pança til at tage med som hans væbner, og sammen kommer de ud for alskens afsindige eventyr. På deres vej møder de en lang række farverige personer, der ofte har deres egne eventyr at fortælle, og på den måde kommer historien om don Quixote og Sancho Panças færd til at danne ramme om et væld af andre historier. I slutningen af første bind lykkes det don Quixotes venner, en præst og en barber, at bringe ham hjem igen.
29115168
Andet bind af ”Don Quixote” udkom først ti år senere, i 1615. I romanens verden er første bind om don Quixotes eventyr ligesom i den virkelige verden udkommet, og mange af de karakterer, som don Quixote møder, kender derfor til hans galskab og udsætter ham for en række ofte ganske ondsindede påfund for deres egen fornøjelses skyld. Men efterhånden aftager don Quixotes galskab, og han lærer at kende en kro fra en ridderborg og virkelighed fra fantasi.
De to bind af ”Don Quixote” betragtes i dag som ét samlet værk, men er ret forskellige i deres udtryk. Hvor første bind primært er en parodi på ridderromanen og dens luftige og virkelighedsfjerne idealer, beskæftiger andet bind sig i højere grad med løgnens, forblindelsens og galskabens natur. Begge bind har dog venskabet mellem don Quixote og Sancho Pança og ikke mindst deres meget underholdende dialoger som drivkraft.