Don DeLillo er primært prosaist og skriver om det amerikanske mysterium, “amerikansk magi og rædsel”, som det hedder med et citat fra “Hvid støj”. Om sit første spring ind i litteraturen udtrykker han: “Men så var tiden inde til at rejse – ind i Amerika” […] “Det er ingen tilfældighed, at min første roman hedder Americana. Det blev mit emne, det emne, som formede mit værk.” (Robert McCrum: Don DeLillo: 'I'm not trying to manipulate reality – this is what I see and hear' (The Observer, 2010-08-08). DeLillos romaner peger ind i det amerikanske samfund og behandler temaer og miljøer, som den gængse amerikaner forholder sig til i sin hverdag. Med sine romaner kan DeLillo skabe en parallelverden, som forfører læserne og udtrykker en generel kritik af blandt andet forbrugerisme og massemedier. Udover romaner skriver DeLillo noveller og i begrænset omfang essay og drama.
Tematisk er DeLillo bred, men han foretrækker emner, som har haft større mediedækning og dermed har fået deres eget mystiske og medierede liv, som udfordrer virkeligheden. Her tæller hændelser som politiske kriser (“Vægten”), terror (“Den faldende mand”), miljøkatastrofer (“Hvid støj”) og sportsbegivenheder (“Underverden”).
Udover de store diffuse temaer har DeLillo de seneste ti år beskæftiget sig med familierelationer og tab. “Mine romaner er tilsyneladende bygget op omkring tematikker som tid og tab. Det har ikke været min intention, men er ganske enkelt sket.” (Dale Singer: Take Five: Don't call Don DeLillo's fiction 'postmodern'. St. Louis Beacon, 2010-17-09.)