Den anden roman om Sherlock Holmes, ”The Sign of the Four” udkom i 1890 (”De fires tegn”, 2012). Romanen minder i sin struktur meget om ”Et studie i rødt”. Mord er igen forbrydelsen, der skal opklares, og motivationen er igen en gammel hævn. Watson og Holmes har boet sammen i Baker Street i nogle år, siden sidst.
Holmes og Watson får besøg af Mary Morstan, hvis far, en kaptajn, forsvandt sporløst nogle år tilbage. De tre møder en inder bosiddende i London, hvis far, Sholto, var indisk major, og tjente med Morstans far i et indisk fængsel. De to fik en værdifuld skat i hænderne gennem et tip fra fire fanger i fængslet. Sholto snyder fangerne og Morstan og flygter til London, hvor Morstan konfronterer ham. I skænderiet mellem de to får Morstan et slagtilfælde.
29676879
Sholto får nyheder om, at fangerne i Indien er blevet løsladt, og bliver dødeligt syg. Jonathan Small, en af de snydte fanger fra fængslet, er nu i London med en stammekriger, Tonga fra Andmanerne, for at få sin del af skatten. Romanen ender med en dramatisk jagt ned ad Themsen. Dramaet udvikler sig til melodrama, da Watson frier til Mary, som giver ham sit ja.
I ”De fires tegn” blødes Sherlock Holmes op i forhold til den første roman. Han fremstår her mere som en kultiveret boheme, som også har en stor kulturel dannelse. Men han forbliver en rationel, pragmatisk videnskabsmand. Hans humør skifter mellem at være fuld af fremdrift og handlelyst og at være apatisk og paralyseret. I de sidstnævnte perioder bruger han ofte rusmidler som kokain (indsprøjtet) og morfin, to stoffer som var lovlige på den tid, men som alligevel fordømmes hårdt af Watson, og betegnes som hans eneste last. I romanen her bruges, som i mange andre af historierne, de engelske kolonier som eksotisk baggrund. Typisk for tiden fremstilles urbefolkningen i et meget dårligt lys. Den andamanske stammekriger Tonga beskrives som en blodtørstig og hæslig vild, som kun har mord for øje.