James Augustine Aloysius Joyce blev født i den irske by Dublin i 1882 som det ældste barn af en søskendeflok på ti. I 1888 begyndte han på den katolske jesuit-kostskole Clongowes Wood College, hvor han gik indtil 1892. Da familien fik problemer med at betale kostskolepengene, fortsatte James på jesuit-skolen Belvedere College i Dublin.
James Joyce var en kvik ung mand, som i 1898 startede på University College Dublin, hvor han studerede engelsk, fransk og italiensk. Mens han var studerende, lærte han sig selv norsk for at kunne læse dramatikeren Henrik Ibsens tekster på originalsproget og sendte også et brev til sit idol i Skandinavien. James Joyce tog sin afsluttende universitetseksamen i 1902.
Allerede mens han var i begyndelsen af 20’erne, besluttede James Joyce sig for at flytte fra Irland til det europæiske fastland. I 1902 drog han derfor til Paris for at læse videre, fast besluttet på at lægge det provinsielle Dublin bag sig. Han vendte dog allerede efter et par måneder tilbage til sin fødeby, da hans mor blev alvorligt syg. I den irske hovedstad mødte han stuepigen Nora Barnacle, og i 1904 rejste parret permanent fra Dublin til byen Trieste i det daværende Østrig-Ungarn. Dublin blev siden hen omdrejningspunktet i James Joyces forfatterskab men på en sådan måde, at den irske by og dets indbyggere repræsenterede universelle tematikker og mennesker til alle tider.
James og Nora fik to børn, Giorgio og Lucia, inden for de første tre år i Trieste. James Joyce ernærede sig som engelsklærer men skrev efter sigende næsten hele tiden – stoppede op på gaden eller afbrød en samtale, hvis han fik en god idé til en sætning. James Joyce fik tidligt i livet konstateret øjensygdommen iritis, og resten af sin tilværelse kæmpede han med tiltagende synssvækkelse, gennemgik adskillige øjenoperationer og på sine ældre dag sås han ofte med monokel eller lejlighedsvis med klap for øjet.
I 1914 udbrød Første Verdenskrig, og mange af Joyces elever blev indkaldt til militærtjeneste. Joyce-familien flyttede derfor til Zürich, hvor James Joyce bl.a. mødte forfatteren Ezra Pound og udgiveren af det litterære tidsskrift The Egoist, Harriet Shaw Weaver, som udgav tekster af Joyce i sit magasin og blev forfatterens mæcen gennem de næste 25 år. I årene 1918-20 trykte New York-tidsskriftet The Little Review uddrag af det, der siden blev udgivet som ”Ulysses”. James Joyce flyttede i 1920 til Paris, hvor han boede med sin familie indtil den nazistiske besættelse af Frankrig i 1940.
Det var i den franske hovedstad, Joyce færdiggjorde sine to hovedværker ”Ulysses” og ”Finnegans Wake” med økonomisk støtte fra sin mæcen. Det var dog ikke let at finde et forlag, der ville udgive ”Ulysses”, som blev anklaget for obskønitet, men på Joyces 40-års fødselsdag udkom romanen på et mindre fransk forlag. I mere end ti år efter udgivelsen var romanen dog forbudt i både USA og England. Ved Anden Verdenskrigs begyndelse flyttede familien tilbage til Zürich.
James Joyce døde som 59-årig af komplikationerne efter en mavesårsoperation. Han er begravet på kirkegården Flutern i Zürich. Flere litterære værker blev udgivet efter hans død. Den såkaldte Bloomsday – årsdagen for den dag, hvor Ulysses foregår – fejres hvert år verden over af Joyce-fans. Festlighederne er størst i Dublin. I samme by finder man også museet The James Joyce Centre.