I 1996 udkom romanen ”Infinite Jest”, der er et hovedværk i Wallaces forfatterskab. Romanen udspiller sig i en nær, dystopisk fremtid, hvor USA, Canada og Mexico tilsammen udgør O.N.A.N. (Organization of North American Nations). USA's store mængde af miljøfarligt affald er blevet samlet på et område, der før udgjorde staterne Maine og New Hampshire og en del af Quebec, men som nu er ét stort giftigt og ubeboeligt krater.
”Infinite Jest” udspiller sig mestendels i den fiktive by Enfield, dels på Enfield Tennisakademi, dels på Ennet House, et rehabiliteringshjem for stofbrugere. Bogen har flere hovedpersoner og et væld af bipersoner; vi følger blandt andre Hal Incandenza, et ungt tennistalent, hvis far var tennisakademiets grundlægger, og Don Gately, en medarbejder på Ennet House, som tidligere i sit liv understøttede sit misbrug af narkotika ved et virke som indbrudstyv.
Romanens titel refererer til den sidste film, som familiefaren James Incandenza optog, inden han tog livet af sig selv ved at stikke hovedet i en mikroovn. Hans film er så underholdende, at alle, der ser den, mister lysten til alt andet end at se netop denne film igen og igen. De bliver enten vanvittige eller afgår ved døden, ude af stand til at opfylde deres egne kropslige behov. Da en separatistisk terrorgruppe fra Quebec ønsker at bruge filmen i deres kamp mod amerikanerne og mod O.N.A.N., får fortællingen om Incandenza-familien et storpolitisk perspektiv og flettes sammen med historien om beboerne i Ennet House, da en af disse beboere er Joelle, en skuespillerinde, som har optrådt i filmen ”Infinite Jest”.
Tematisk kredser romanen især om forskellige former for afhængighed, underholdning og det amerikanske frihedsbegreb. Især indtagelsen af narkotika fylder meget i romanen; mange af karaktererne gennemgår den samme bevægelse, hvor deres stofindtag langsomt, men sikkert kammer over – først i afhængighed, siden i totalt sammenbrud og apati. Som der står om karakteren Joelle på side 222: ”The Fun had long since dropped off the Too Much. She's lost the ability to lie to herself about being able to quit, or even about enjoying it, still.”