I 1963 udkom romanen “A house for Mr. Biswas” (“Et hus til mr. Biswas”, 2003), der ofte fremhæves som Naipauls mesterværk. Naipaul siger selv om romanen, at “Af alle mine bøger står A House for Mr. Biswas mig nærmest. Det er den mest personlige, skabt ud fra hvad jeg så og følte som barn.” (i “Journey through darkness”, 1987).
Romanuniverset er ligesom i de foregående værker knyttet til Trinidad. I centrum for historien er den tragikomiske helt Mr. Biswas, som fødes ind i verden med en ekstra finger, som indikation på både uheld og fejlernæring. Romanen følger den indiske immigrant Mr. Biswas forsøg på at vinde uafhængighed og identitet ved at eje sit eget hus.
Undervejs i Mr. Biswas søgen ser vi ham konstruere sit liv på ny adskillige gange. Som henholdsvis landarbejder, butiksindehaver og skiltemaler, inden han opnår en vis succes som tabloidjournalist på en avis i Trinidads hovedstad. Mr. Biswas gifter sig med Tulsis, hvis klassebevidste familie ofte tvinger ham ind i absurde og ydmygende situationer. Det omgivende samfund skildres negativt - som sygdomsbefængt og fortabt. Lovbrud, bestialitet, promiskuitet, sygdom og skidt har spredt sig som en hidsig virus over byen og landet.
De ofte morsomme men tragiske skildringer af livet på den lille Caribiske ø er understreget af en dybere sans for menneskelig ensomhed. Denne tilstand af ensomhed kommer især til udtryk midt i romanen, hvor en orkan vælter Mr. Biswas hus og fremprovokerer et nervøst sammenbrud. Men her trænger lyset ind på den litterære scene og viser, at ethvert sammenbrud kan give grobund for en ny begyndelse. Støvet fra det sammenfaldne hus kan børstes af, og den tragiske helt kan atter rejse sig. Romanen ender således i et positivt skær, idet Mr. Biswas opnår en form for uafhængighed. Ved fortællingens slutning har han sit eget hus, mens Tulsis’ familie til gengæld er blevet splittet.
Med “Et hus for mr. Biswas” skildrer Naipaul den fundamentale menneskelige angst for udelukkelse og for ikke at høre til. Hovedpersonen mr. Biswas er et billede på det kolonale samfunds kamp for uafhængighed og frihed, og på individets kamp for selvdefinering og et sted at høre til.