Oprindeligt blev Susan Sontag navngivet Susan Rosenblatt. Hun blev født i New York den 16. januar 1933 som datter af de jødisk-amerikanske forældre Jack Rosenblatt og Mildred Jacobsen. Men da hendes far, som var pelsforhandler, døde af tuberkulose i Kina i 1938, giftede moderen sig med Nathan Sontag, og Susan og hendes søster Judith fik nu stedfaderens efternavn.
Susan Sontag voksede op i Tucson, Arizona og gik i skole i Los Angeles i Chicago. Da Sontag var en ualmindeligt begavet pige, sprang hun tre klasser over og afsluttede high school i en alder af 15 år. Umiddelbart efter startede hun på universitetet i Chicago, hvor hun tog en bachelor i kunst. Sin kandidateksamen, som hun afsluttede i 1957, tog hun ved Harvard Universitet og Saint Anne’s College i litteratur, filosofi og teologi.
I en alder af 17 giftede Sontag sig med den 28-årige sociologilærer Philip Rieff. Parret fik sønnen David Rieff sammen, inden de blev skilt efter otte års ægteskab i 1958. Sontag har siden udtalt om forholdet: “Jeg var heldig at få et barn og blive gift, da jeg var helt ung. Jeg gjorde det, og nu behøver jeg ikke gøre det længere.” (ifølge www.kirjasto.sci.fi om Susan Sontag).
Efter endt uddannelse arbejdede Sontag i en årrække som underviser i filosofi og religion ved forskellige amerikanske universiteter. Hun skrev ligeledes en del for det politiske og litterære magasin Partisan Review, og det bragte hende i 1960’erne i tæt kontakt med den intellektuelle elite i New York.
Sontags litterære karriere startede, da hun i en alder af 30 år udgav sin første roman “The Benefactor”. Siden har hun udgivet adskillige skønlitterære værker og en lang række essays. Selv om Sontag er berømmet for sine romaner, som i dag er oversat til 32 sprog, er det især hendes essays, der har gjort hende berømt. Hendes pen er nemlig skarp og politisk, om det så handler om analyser af litteratur, film, fotografier eller samfundstilstande. I adskillige værker eksaminerer hun kunsten fra en moralsk synsvinkel og tager fat på, hvordan medierne har indflydelse på kulturens syn på konflikter såsom krig, sygdom eller lignende.
I 1989 blev Sontag præsident for den amerikanske del af PEN, en verdensomspændende organisation af skribenter, som kæmper for det frie ord. På daværende tidspunkt havde hun allerede i mange år været kendt som en progressiv menneskerettighedsaktivist og en aktiv kommentator på verdenssituationen.
Susan Sontag led af kræft fra engang i 1970’erne, og den 28. december 2004 døde hun af leukæmi. Hun er begravet på Montparnasse kirkegård i Paris, hvor hun levede de sidste år af sit liv.