Itzhak Avraham ben Zeev Spiegelman, som siden blev kaldt Art Spiegelman, blev født i Stockholm i 1948. Hans forældre var polskfødte, jødiske flygtninge, der under 2. Verdenskrig mirakuløst overlevede udryddelseslejren Auschwitz. Det meste af deres familie, inklusive deres førstefødte søn, døde under krigen. I 1950 flyttede den lille Archie med sine forældre til USA og slog sig ned i New York-bydelen Queens. Som barn udviste han et stort kunstnerisk talent, og hans virke som tegneserietegner begyndte allerede i teenageårene. Fra 1965-68 studerede han kunsthistorie og filosofi på et universitet i New York, men droppede ud, da hans mor begik selvmord.
Art Spiegelman var i 1970’erne del af det avantgardistiske tegneseriemiljø i New York og med til at skabe antologien ”Arcade”. Hans første tegneseriestriber med jøderne som mus og nazisterne som katte, inspireret af forældrenes holocausthistorie, blev sammen med historien ”Prisoner on the Hell Planet”, der forsøgte at forstå moderens selvmord, trykt i bogen ”Breakdowns” (1977). Samme år blev Art Spiegelman gift med den franskfødte designer Françoise Mouly. I 1980 startede de det eksperimenterede tegneseriemagasin Raw. De følgende år fik de to børn sammen.
Første del af Art Spiegelmans grafiske roman ”Maus” udkom i 1986 og blev hurtigt anset for at være et hovedværk inden for genren og et vigtigt bidrag til holocaustskildringen. Fra 1993 var Spiegelman tilknyttet tidsskriftet The New Yorker som skribent og illustrator og skabte her flere ikoniske forsider. I 1994 illustrerede han et fortællende langdigt af Joseph Moncure March, ”The Wild Party”. Han forlod i 2003 sit job på The New Yorker for at hellige sig arbejdet med ”In The Shadow of the No Towers”, der udkom i 2004 og skildrer terrorangrebet i New York 11. september og dets politiske konsekvenser.
I 2006 bidrog Spiegelman til debatten om karikaturtegninger og ytringsfrihed med et essay i Harper’s Magazine ledsaget af en gengivelse af de omdiskuterede tegninger. Ifølge Spiegelman var det vigtigt at afmystificere tegningerne ved at vise dem frem og tolke på dem: ”En åben diskussion fremmer forståelse, mens en undertrykkelse af tegningerne tilskriver dem alt for stor indflydelse.” (Martin Burcharth: Et amerikansk vovestykke: Muhammed på tryk. Information, 2006-05-16).